老年人药源性肾损害的原因及全-专联合预防策略的探讨
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老年人药源性肾损害的原因及全-专联合预防策略的探讨
1 药源性肾损害概述
多数研究将药源性肾损害定义为：有至少24~48 h药物暴露史，血清肌酐在24~72 h内较基线水平升高0.5 mg/dl或升高了50%[7]。
1.1 药物所致的急性肾损伤（AKI）临床表现
AKI大部分表现为肾实质性AKI，小部分可为功能性（肾前性）或梗阻性（肾后性）AKI。累及肾小球或微血管时可出现急进性肾炎综合征、肾病综合征、小血管炎或血栓性微血管病[8]。药物引起的AKI占全部AKI的8%~60%[9,10]。老年人药源性AKI发生率占所有老年人AKI的10%~65%[11,12,13,14,15,16,17,18]，社区环境中老年人药源性AKI（CA-AKI）发生率占所有老年人AKI的19%~54%[9,19]。药物导致的慢性肾损害常在长期持续或反复间断用药后缓慢起病，可表现为逐渐出现多尿或夜尿增多、电解质紊乱（如慢性低钾血症）、肾性贫血、肾小管酸中毒和慢性肾衰竭等[8]。
1.2 药源性肾损害机制
药物可通过以下机制分别或共同作用导致肾损伤：（1）直接肾毒性[20]：药物及其代谢产物通过有机离子转运蛋白在近端小管浓缩和重吸收的同时大量聚集[21]，导致近端肾小管上皮变性坏死，肾小管基底膜断裂[22]，可表现为急性肾小管坏死或急、慢性肾小管间质疾病。（2）免疫炎性反应[23]：药物及其代谢产物等外源性抗原或坏死的肾小管上皮等内源性抗原可诱发免疫反应导致肾损伤，可表现为肾小管间质性肾病、肾小球疾病。（3）肾小管梗阻[24]：药物或其代谢产物浓度升高后析出大量晶体盐类物质阻塞肾小管，导致肾小管功能障碍，主要表现为急性肾小管坏死。还有一些药物可引起溶血或横纹肌溶解，产生的内源性物质（血红蛋白或肌红蛋白）阻塞肾小管的同时也会通过影响肾内血流动力学及细胞毒性作用而损伤肾脏。（4）肾缺血性损伤：某些药物通过减少循环血容量或收缩肾血管引起肾血流量下降，进而引起肾脏组织缺血缺氧性损伤，严重时可发生AKI。（5）其他：有文献报告环孢素、他克莫司、雌激素、丝裂霉素、奎尼丁等药物可导致溶血尿毒症综合征，其机制可能由上述多种因素参与[25]。
1.3 药源性肾损害危险因素
药源性肾损害危险因素有[26]：（1）患者方面：年龄、性别、伴随疾病（慢性肾脏疾病、肾血管疾病、糖尿病、充血性心力衰竭、肝硬化、败血症、多发性骨髓瘤、酸碱紊乱、低蛋白血症）、既往过敏史。有研究发现，在低血容量的患者中46%出现氨基糖苷类抗生素肾毒性，而无低血容量者仅为6%[27]。（2）药物方面：药物本身的肾毒性、给药时间、给药途径、给药频率、用药剂量、治疗时间、药物间的协同效应等。如氨基糖苷类抗生素一般用药7~10 d肾毒性最强，而利福平则常见于停药后再次使用或在间歇治疗时，正常剂量下数小时至数天即可出现严重过敏反应，甚至AKI[27]。当存在危险因素时应尽量避免用肾毒性药物，并寻找替代疗法。如果必须使用，则应提前积极纠正易感因素，调整用药剂量、延长用药间隔时间、缩短疗程，同时应密切监测患者肾功能变化，对老年人及原有肾功能不全者可监测早期肾损伤指标变化。一旦发生肾毒性损害，应及时停药，必要时辅助激素治疗。大多数抗生素的肾毒性在停药后可以完全恢复，少部分则可能出现不可逆性的肾损害。
2 老年人易发生药源性肾损害的原因
2.1 肾脏易感性及生理性肾脏结构和功能减退
肾脏由于以下原因易受到药物损伤：（1）肾血流量（RPF）占静息心输出量的20%~25%，这使肾脏易接触更多的循环药物；（2）肾小管的浓缩功能使肾脏暴露于更高浓度的药物中；（3）肾小管上皮细胞、内皮细胞及肾内毛细血管的表面积大，易发生抗原-抗体复合物的沉积；（4）转运蛋白尤其有机阴离子转运蛋白（organic anion transporters，OATs）可进一步增加药物的浓度[28]；（5）肾脏耗氧量大，对缺血缺氧敏感，影响血流的药物容易引发肾损伤。
健康人40岁后肾血浆流量（RBF）降低。从20~90岁，其降低幅度可达50%，肾小球滤过率（GFR）则以每年0.75~1.05 ml/min的速度递减，合并糖尿病、心血管疾病的老年人GFR下降速度更快[29,30,31]。有研究发现，31%~49%的健康老年人的GFR<60 ml/min，70岁以上的老年人高达50%[32]。这些变化可能会增加肾脏对药物损伤的敏感性，因此老年人易发生药源性肾损害。
2.2 年龄相关的药物代谢动力学和药物效应动力学变化
与年龄相关的生物学和生理变化可能导致药物代谢动力学和药物效应动力学改变。药物的敏感性及耐受性也随着年龄的增长而变化。
2.2.1 药物代谢动力学改变
药物代谢动力学改变包括：（1）吸收：与年龄相关的生理变化可能会引起药物吸收的变化[33]，老年人胃壁细胞功能降低，胃酸分泌减少[34]，胃内pH值的改变会影响药物的解离度，进而影响口服药物的吸收量，胃排空及胃肠蠕动减慢、胃肠血流量减少、小肠表面积缩减、消化液及各种消化酶分泌减少[34]，可直接影响药物在胃肠道内的停留时间和吸收速率，而组织血流灌注减少会影响皮下、肌内和透皮给药的吸收率。（2）分布：药物与血浆蛋白的结合、体液pH值和药物理化性质、局部器官血流量、组织亲和力及体内屏障（如血-脑脊液屏障等）均能影响药物在体内的分布[35]。患有慢性疾病和营养不良的老年人血浆蛋白浓度显著降低，导致结合型药物血药浓度降低，游离型药物血药浓度相对升高，药理活性增强，进而可能增加其毒性。同时使用多个血浆蛋白结合率高的药物时，由于竞争置换或药物结合达到饱和，游离型药物浓度增大，也易产生毒性反应。老年人心室舒张功能障碍，心输出量逐渐下降[36]，局部器官血流量减少，影响药物到达靶组织的浓度，从而改变药物效应。随着年龄增加，体液总量减少，而体内脂肪量逐年增加[37]，尤其在老年女性中更明显[38]。老年人体液量的减少会导致一些水溶性药物（例如锂、地高辛）的表观分布容积（Vd）减小[39]，血药浓度增高，而脂肪增加可使脂溶性药物（例如地西泮）的Vd增大，药物在脂肪组织中蓄积，增加ADE和ADR的发生。（3）代谢：肝脏是药物代谢的主要场所。随着年龄的增长，肝脏的质量和灌注量逐渐下降[40]，在老年人中肝脏血流量下降40%~60%，高度清除药物的肝脏首过效应（first pass effect）可能会降低，某些药物的生物利用度（bioavailability）可在老年人中增加，而某些药物的肝脏药物清除率在老年人中最多可降低30%。肝酶尤其是细胞色素P-450（CYP450）活性降低[41]，会导致药物代谢减慢、作用时间延长、毒性反应增加[42]。另外，药物代谢速率存在个体差异，需因人而异调整用药剂量。（4）清除：肾脏是清除药物的主要器官，主要通过肾小球滤过、肾小管被动重吸收、肾小管主动分泌清除药物。老年人的肾脏组织、肾血流量、GFR和肾小管分泌功能等随着年龄增加而下降[29,30,31,32]，那些主要由肾以原型排出的药物或肾毒性大的药物的t1/2在老年人体内明显延长，进一步影响药物在体内的浓度和机体清除药物的时间，使药物效应增强或ADR增加[42]。
2.2.2 药物效应动力学改变
由于各系统的稳态储备减少，酶活性下降，受体亲和力降低，内环境调节紊乱，老年人对药物的敏感性增加。研究表明，老年人对药物的感受性和耐受性与年轻人相比有显著差异[43]。老年人的中枢神经系统对苯二氮
2.3 多重用药
多重用药主要根据药物种类（≥5种）或药物应用是否属于临床需要而定义。高龄、一病多药和共病多重用药是ADR和药物-药物相互作用（DDI）的潜在危险因素，其发生频率随用药种类及持续时间的增加而增加[44]。
ADR、DDI、药物-疾病不良相互作用可使药效下降、药物毒性增加，进而增加组织损伤及死亡风险。在中国，≥75岁老年人中长期服药≥3种者占28.9%（n=3 448）[45]。国内各门诊患者平均用药3~7种，存在PIM发生率为26.33%~57.54%，住院患者平均用药7.71种，存在PIM发生率约为43.00%[27,45,46,47,48]。在国外，≥65岁的老年人中约39.9%的老年人服用5种及以上药物，且服用≥10种药物与年龄增长密切相关（20~29岁占0.3%；≥80岁占24.0%）[49,50]。因ADE就诊的老年人（≥65岁）分别占所有门、急诊ADE就诊者的34.7%和23.0%[51]。在住院患者中ADR发生率约为15.1%，其中严重ADR的发生率约为6.7%，致命ADR的发生率约为0.32%[52]。该人群死亡风险约增加了2倍[53]。ADR因此成为致死原因的第五位[54]。
2.4 老年人用药行为
用药行为主要取决于服药者的药物认识和应对方式。多重用药、抑郁、衰弱和日常生活活动能力下降的老年人依从性差[55]，家庭人均月收入高、受教育程度高、接受过安全用药教育、由医院获取药物、既往有不良反应史及有照料者是保护性因素，高龄、患慢性病及用药种类较多是危险因素[56]。我国老年人安全用药知识缺乏，存在漏服或错服药品、吃过期药、自行购药、自行增减药量或停药、听信广告购药及认为药越新越贵越好等不规范用药情况，对于阅读说明书、检查有效期、医生诊断后用药、了解ADR及DDI相关知识、滋补保健药品也会发生ADR的认知情况也不乐观[56]。据世界卫生组织统计，因不合理用药行为而导致住院患者发生ADR的比例为10%~20%，其中5%的患者因严重的ADR而导致死亡[57]。
3 全-专科联合对老年人药源性肾损害的预防策略
随着中国医药卫生体制改革的推进，全科医师在实现基层首诊和双向转诊的实践探索中愈发重要。通过社区与综合医院开展医疗联合合作，建立全科-专科联合管理的新模式，强化诊治过程中的合作，优化治疗流程，共同构建医疗信息平台，实现健康档案、实验室检查等资源共享，有利于提高老年人共病状态下多重用药的安全性，加强患者健康教育和自我管理，预防老年人药源性肾损害的发生。
3.1 医师是基础
3.1.1 全科医师在首诊时应全面分析病史，根据患者主诉及常见老年综合征发散性提问，如睡眠情况、大便频率及性状、是否频繁起夜等，是否使用药物助眠、通便等，尽可能准确记录服药种类、剂量及时间，同时判断出治疗疾病的主要药物、辅助治疗药物、不必要的药物及可能产生ADR的药物，建立SOAP（Subjective-Objective-Assessment-Plan）门诊药学病历[58]，同时充分运用计算机信息技术建立数据库[59]，提供简明可靠的药物信息与药学监护，协助专科医师监测药物疗效和ADR，及时调整用药方案。
全科医师应至少每3个月对老年共病患者进行1次随访。随访内容包括:查看患者血糖、血压等慢性病控制监测指标记录册，详细询问患者近期症状、用药情况及有无ADR相关症状。根据慢性病控制情况分类干预:对慢性病控制良好、无ADR、无新发并发症或原有并发症无加重的患者，预约进行下一次随访；对控制不佳或出现ADR的患者转诊到专科门诊处由全科-专科联合诊治共同管理，并定期复诊；对联合管理仍控制不佳及出现新的并发症或原有并发症加重的患者可通过医院的双向转诊绿色通道直达医院住院，出院后转回社区医院管理。
3.1.2 专科医师在用药前应查看患者SOAP门诊药学病历，因人而异选择合适的药物种类、剂量、用药时机，尽量采用非药理学干预措施，避免过度用药，制定个体化的治疗方案。根据药物治疗方案风险评估和减缓策略药物治疗方案风险评估选择药物疗效佳、ADR少的最优用药方案[60]，避免多药合用。具体包括：（1）药物种类：需考虑慢性病共病时联合用药可能引发的药物相互作用以及长期用药可能引发的患者依从性差的问题，精简药方，安全用药。（2）用药剂量：宜从小剂量开始，逐步过渡到最适剂量。根据中国药典相关要求，>60周岁的老年患者用药剂量是常规剂量的1/2~3/4[61]。对于经肾脏排泄和治疗指数窄的药物要根据血药浓度调整给药剂量和次数。（3）用药时机：需综合药物t1/2及老年人生物节律机制合理选择给药时机，以便于增强药物疗效，降低ADR。（4）特殊药品：在使用麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品和放射药品时，应严格遵守《中华人民共和国药品管理法》中的管理规定实行特殊的处置方法，对老年人更应把握特殊药物如安眠药的使用，避免ADR的发生。
专科医师在用药期间应定期监测患者生化指标，还可参考老年人健康用药的辅助工具，如Beers标准、老年人不恰当处方工具（IPET）、老年人潜在不恰当处方筛选工具（STOPP）[60]，并借助评估量表（如单维度药物素养评估量表、诺氏评估量表、风险评估数字量表等），评价治疗效果及PIM情况，及时调整用药方案。如使用肾毒性药物时应定期检查肾功能，使用治疗指数窄的药物时应进行血药浓度监测。
对于已经发生的药源性疾病要及时总结经验教训，专科医师应详细记录发生原因、临床表现、治疗方案、治疗效果，提醒全科医师注意随访监测，避免此类药品ADR的再次发生。及时从全科医师及患者用药记录中得到用药反馈，对存在潜在危险性的药物或长期服用后治疗效果不明显的药物进行调整。
3.2 患者是关键
患者是用药的主体，其用药依从性是保障临床用药的科学性及准确性、预防药源性肾损害的关键[57]。研究表明，接受过安全用药教育的老年人用药依从性高，因此无论全科医师还是专科医师均应注重加强老年人安全用药教育，消除用药误区，提高健康素养，规范用药行为[56]。
3.2.1 全科医师应采用多种形式加强老年人安全用药的宣传教育，包括：（1）发放用药安全教育材料（如讲义、视频节目等），不定期开展专题讲座、有奖问答、提供免费的血压和血糖测量的同时进行宣教等活动[55]，从用药原则、注意事项、常见误区、家庭储药注意事项、ADR以及预防措施等方面对慢性病老年人给予健康教育[62]，指导老年人及家属学会家庭血糖、血压监测并记录；（2）通过多种途径提醒老年人用药行为：如在高危患者的处方袋上贴上亮眼的笔记，向患者提供简单的用药安全教育提示列表，推荐记忆力、视力不佳的老年人使用贮药盒[63]，保证定时定量服药，发放如"按时用药"等趣味的提醒卡片给老年人贴于家里醒目位置。
3.2.2 专科医师应针对患有不同疾病的患者开展个性化健康教育。根据患者现有资料判断是否存在高危因素，如年龄、合并多种慢性疾病、同时服用多种药物以及肾损伤药物的使用等，进而通过检查血清肌酐、肌酐清除率或血清胱抑素C等客观的肾功能指标识别早期肾损伤的患者[64]，除制定安全个性化治疗方案的同时要向患者宣教肾损伤健康知识、生活行为注意事项、可能造成肾损害的药物及目前所用药物可能的ADR，制定不适随诊方案，嘱患者定期至社区医院评估用药效果，定期监测肾功能。对于高血压、糖尿病等慢性病患者，专科医师应加强患者健康教育，包括疾病临床表现、危害、饮食和运动处方、药物治疗知识、自我血糖血压监测操作技巧和意义等，有助于全科医师对慢性病患者的长期健康管理。
3.3 加强社会支持和健康管理
社会支持的强弱潜在影响着老年人身心健康及生活质量，同时也与药物治疗方案风险密切相关。当地医院提供的药品种类、就医的方便程度影响着慢性病患者长期用药的连续性，对于认知功能减退甚至痴呆的老年人，需明确是否有照料者及其认知功能、健康素养、陪护时间，一方面，专科医师应尽量选择给药方便的药物，同时加强照料者的安全用药教育，避免错服/漏服药物、服用过期药等现象，进行定期检查，及时调整用药方案或剂量。另一方面，社区医院可以通过建立家庭医生签约模式、健康小组的护理管理及建立医院-社区-家庭的延伸服务体系改善老年人用药行为，加强老年人自我健康管理能力[55,65,66]。
4 总结与展望
我国老年人群体庞大，服用药物种类多且繁杂，且老年人视力、记忆力减退，受教育程度参差不齐，用药安全的健康管理难以规范高效的进行。一方面，综合医院门诊就诊量大，诊治病患时间有限，而老年就诊患者通常存在共病及多重用药问题，且国内外尚无完善统一的老年人药源性肾损害及安全用药指南，专科医师无法在短时间综合评估患者病情，制定全方位、个性化的用药方案并进行详细的相关疾病和用药安全的健康教育；由于综合医院挂号难、看病贵，患者定期随访困难，失访率高，专科医师难以及时得到用药反馈、记录ADR并调整用药方案。另一方面，由于我国全科医学起步晚、基础弱，全科医师数量不足、质量不高、结构不优，家庭医生签约服务尚存在签而不约、服务滞后等问题，居民对全科医师缺乏了解以至于不信任，健康信息化建设滞后、发展不平衡，都给全科医师进行医疗保健、康复、慢性病管理、诊疗转诊等带来了巨大挑战[65]。进而影响全科医师与专科医师进行有效协同，对建立全-专联合管理模式、实现区域医联体内分级诊疗提出了新考验。
通过建立多专业的社区服务团队（multispecialty community providers，MCPs）、构建新型照顾模式、培养患者自我管理能力，保证医疗卫生服务的整体性和连续性；通过统一电子医疗系统、打造信息化的医疗服务平台（基于全生命周期电子健康综合档案、医技预约、联合病床整合平台）、建立全-专联合门诊、加强全科医师与专科医师的医疗行为整合培训，完善全-专联合管理，构成医联体内医疗协作的良性循环。
综上所述，由于肾脏易感性及老年人生理性肾功能衰退、年龄相关的药物代谢动力学和药物效应动力学变化、合并多种基础疾病、多重用药和不良用药行为，老年人用药安全及药源性肾损害潜在风险较高，亟需重视并解决。通过全-专联合管理，一方面，专科医师在诊治时根据老年人生理特点及病史制定个体化治疗方案，加强患者健康宣教，定期随访血药浓度、肾功能，密切观察疗效和药物反应，制定随诊方案。另一方面，全科医师要加强老年人长期居家服用药物过程中的宣传教育和健康管理，定期随访慢性病控制情况并识别可能的ADR，给予多种形式的用药安全干预措施，提升老年人安全用药知识及自我管理水平，避免药源性肾损害的发生。未来可结合各社区老年人患病情况、用药特点制定针对性预防策略，进一步改进数字化信息平台，实现资源安全有效共享，借助健康信息技术进行与缓解期患者沟通交流，提醒日常生活及用药事项，监测生命体征，以及及时回访；设立个体化医疗试点，对有需求的患者进行个性化照顾；进一步加强全-专联合健康管理，提高医疗服务质量和效率。
引用: 魏珊, 刘英莉. 老年人药源性肾损害的原因及全-专联合预防策略的探讨 [J] . 中国全科医学, 2021, 24(17) : 2140-2147.