解密药品电子注册申报“金字塔”标准—eCTD

即将于8月4-5日在南京举行的同写意论坛第62期活动电子通用技术文档（eCTD）申报“金字塔”的构建与评价中，前FDA资深审评专家孙立英、辉瑞制药亚洲药品注册团队经理张敏以及拜耳医药国际递交管理负责人黄娜将联手为大家推出一场写意风格的eCTD培训，其中，本文作者张敏是7月21日CFDA药审中心《药品电子通用技术文档专题培训与研讨会》的主讲人。报名见下方阅读原文。

文|张敏

亚洲药品注册团队经理

辉瑞（中国）研究开发有限公司

eCTD是2017年医药圈最火热的名词之一，自年初CFDA毕局长将建立药品电子通用技术文档系统（eCTD）作为本年度药品审评的七大工作重点之一，eCTD瞬间成为了被关注的焦点。本文将为大家解析这个药品电子注册申报的“金字塔”标准。

CTD（Common Technical Document）：通用技术文档，是ICH（人用药物注册技术要求国际理事会）于2000年完善的“放之四海而皆准”的药品注册申报规范，对于法规申报从业人员，是一个“既熟悉又陌生”的标准。”熟悉”在于早在多年前中国便开始接受化药药学资料的CTD格式，“陌生”在于国内药品注册申报格式多次与ICH CTD标准的“若即若离”，让CTD一度演绎成”China Technical Document”版本。随着今年五月底CFDA成为ICH监管机构成员，CTD格式的进一步应用推广迎来了靴子落地的一刻。

eCTD与CTD一字之差，却又相去甚远。如果把CTD比作ICH为了解决全球药品注册申报格式不统一而建立的通用技术文档2.0版本，那eCTD(目前通用的3.2.2版本)便是这个解决方案的3.0版本。结合了信息化技术的3.0版本使药品注册申报的数据交换和技术审评效率大大提高。从CTD到eCTD不仅仅是电子化过程，它更像是一个把平面三角形衍变成金字塔的系统化大工程。

一个通过欧盟集中审评递交的新药上市申请，打印成册后的壮观景象。使用eCTD递交后，大大节省了纸张输出，这是电子申报最大的优势之一，但转换的过程并非想象中那么简单。

如果用一个公式来阐述eCTD这个国际标准的构成，那可以阐述为：

eCTD=M1+M4+M8+M2，其中M指代ICH多学科工作组（Multidisciplinary）的各项标准，恰好构成了金字塔的四个平面。

以M1为底面的金字塔平面展开图，三个侧面分别为M2,M4和M8工作组建立的标准

M1—MedDRA术语：标准的标准

如果把eCTD比作一门电子注册申报语言，那ICH M1制定的MedDRA无疑是这门语言的词汇库。ICH的组织架构中，有独立的管理委员会负责MedDRA的正常维护，将它置于底面也是基于此重要性。MedDRA适用于所有的医疗产品注册以及上市前和上市后的文档与安全检查，覆盖产品包括药品、生物制品、疫苗和药物仪器。MedDRA多语言性为众多用户提供了使用母语的机会，从而促进编码的准确度和精密度，不同语言之间的互操作性对国际间数据共享起了重要作用。eCTD文档中文标题及其他中文部分的术语一致性，将很大程度上依赖于MedDRA术语库的标准体系。

参考资料：http://www.ich.org/products/meddra.html

M4—CTD的建筑几何语言

ICH M4工作组于2000年设计完善了CTD平面三角形，并于两年后融入了文件颗粒度（Granularity）的概念，这个经典的三角形在之后将近20年的时间不断被应用和推广。然而在CTD三角形诞生之前，国际注册申报统一的格式要求需要怎样解决？摆在当时ICH M4工作组“设计师”面前的难题，是如何把评价药品质量、安全和有效的三大“镇室之宝”，通过一个空间设计模板，成为一种标准化的注册申报解决方案。20世纪80年代由麦肯锡咨询顾问明托（Barbara Minto）提出的金字塔原理（The Pyramid Principle）是解析这个CTD平面三角形的最佳版本之一。

金字塔原理是一种以结果为导向之论述过程，基本结构为：结论先行，以上统下，归类分组，逻辑递进。另一种说法便是MECE（Mutually Exclusive Collectively Exhaustive；相互独立，完全穷尽）。以下让我们通过三个关键数字，加强对于这个平面三角形的理解和掌握。

CTD纵向三层，综述(Overview)<->概要(Summary)<->报告(Report)组成了一个双向演绎归纳的通路，对于申报方准备资料以及监管方审评内容，提供了清晰的结构化逻辑。横向三层分割了质量Quality，安全Safety，有效Efficacy，是对于MECE原则的完美演绎。

看你千遍也不厌倦，第1001遍，用金字塔原理去审视，是否会有不一样的感受？

5代表五个模块（Module），其中模块1区域行政管理信息不属于CTD部分，相当于CTD三角空间的一个顶层开放平台，可供各国监管机构自行定义。模块2至5分别是综述概要、质量数据、非临床研究报告和临床研究报告。

CTD之关键数字“7”

文件颗粒度的理论基础——大脑的短期记忆无法一次容纳7个以上的记忆项目，有的人可能一次记住9个项目，而有的人则只能记住5个。这是美国认知心理学家乔治.A.米勒的一篇重要论文《神奇的数字，7±2：我们信息加工能力的局限》中提出的概念。考虑到目前eCTD文档编辑和审阅仍然依赖于人工处理，因此在CTD三角空间的文件层级布局中，没有超过9层深度的文件颗粒度。

目前的eCTD颗粒度文件要求中最深层级的文件为2.3.P.8，同样的例子还包括3.2.P.8.3，目前还未有9层深度的文件颗粒出现。

上图为五月底发布的药品电子通用技术文档结构（征求意见稿）中对于一些章节文件颗粒度的定义，对比ICH要求，破坏了文件颗粒度的逻辑。根据规范，建议将以上文件合并成2.6.4单个文件即可。

参考资料：http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/CTD/M4_R4_Organisation/M4_R4__Granularity_Document.pdf

M8—XML语言作为基础

XML即可扩展标记语言(eXtensible Markup Language)，是各种应用程序之间进行数据交换传输的最常用工具。它对于eCTD标准的贡献在于结构化、存储以及传输信息。主要体现在三个方面的功能：

DTD/Schema：XML结构化标准，对于文件属性的约束；

Stylesheet：定义了文件呈现的方式，界面友好的保证；

MD5（Message Digest Algorithm）：消息摘要算法第五版，相当于文件的数字指纹，保证了数据传输的完整性，eCTD 4.0标准采用了SHA256（Secure Hash Algorithm）算法，支持256位密钥。

由于篇幅有限，大家可以参考更多eCTD文档实例来加深对于XML应用的理解和掌握。监管机构也需要在执行eCTD之前，发布适用于各自国家的M1 DTD/Schema和其它XML技术标准。

XML保证了eCTD文档结构的严密和稳定

参考资料：http://estri.ich.org/eCTD/index.htm

M2—电子数据传输规范

目前M2涵盖有通用规范，文档格式，信息传输和文档完整性内容，特别对于网关递交(Gateway)具有指导意义。目前美国FDA使用的ESG(Electronic Submission Gateway)，欧盟即将于2018年一季度开通的CESSP(Common Europe Single Submission Portal)以及日本PMDA正试点运行的ESG都是基于此规范而开发的。虽然目前有不少国家地区仍使用CD/DVD等传统媒介形式递交eCTD，但网关递交对于数据完整性和安全性的优越表现，仍然是未来eCTD文档传输的主流形式。

FDA ESG文档传输示意图

参考资料：http://www.ich.org/products/electronic-standards.html

ICH M2,M4,M8工作组在历史的长河中前赴后继，演绎跨学科的多维魅力。

ICH成员国从接受、实施到全面推广eCTD标准用了将近二十年的时间，这其中欧盟成员国还经历了NeES（Non-eCTD Electronic Submission）的漫长中间过程，这虽然和欧盟成员国数量众多，注册申报类型复杂有关，但从另一个侧面反应了eCTD标准的实施并非一蹴而就。对于医药行业而言，实施eCTD涉及到人员培训，系统及工具的建立与改进以适应相应注册管理法规和技术规范的要求。当然机遇与挑战并存，新环境下也会孕育出新的商业模式，比如CRO和第三方准备eCTD电子注册申报文档可能会成为一种趋势。

卢浮宫金字塔设计师贝聿铭，在竣工初期的金字塔前，1985

对于监管机构而言，实施eCTD涉及到大量技术基础设施的建设与完善工作，包括文件管理系统，文档审阅系统，质量验证系统，文件安全系统、文件传输系统等多个子系统，需要有策略和有重点地逐一分步加以解决和实施。

eCTD金字塔好比卢浮宫玻璃金字塔，精华在于金字塔内部的珍贵藏品。如何不偏不倚地将药品整个研发生命周期的精粹通过统一格式的eCTD注册申报文档呈现给金字塔外的监管机构，是每个环节的药品研发人员都需要深入思考的问题。随着eCTD标准的实施，对于整个药品研发逻辑的影响，将在更长的时间内影响到几乎每一家制药企业。

注册申报的“玻璃金字塔”是“露现水面的冰山顶部”，水面之下则演绎着更多更艰巨的基础工作

随着国际注册申报技术规范的趋同化（Regulatory Convergence）以及电子信息化手段的广泛运用，对于医药研发各个环节直至注册申报“最后一环”的文件迭代管理进程提出了更高的要求和挑战。自2016年起，eCTD标准（3.2.2版本）在全球范围内的推广和普及呈现出了井喷的态势，从中东到南非到东南亚，eCTD金字塔拔地而起，百家争鸣，百花齐放。而标准本身又是在不断革新之中，目前eCTD金字塔标准的四大专家工作组可能会在未来不断更新相应的技术标准，而基于HL7（Health Level）标准开发的eCTD 4.0以及在欧盟开始试点的IDMP(Identification of Medicinal Products)标准将可能成为未来的趋势，如今的eCTD金字塔标准将如何演绎，让我们拭目以待。国际趋同化的注册申报标准，与电子信息化技术的共振，将加速药品上市和流通，最终造福于广大病患。如同ICH的标语，Harmonisation for better health，eCTD在中国的落地实施，也将逐渐统一国内药品注册申报领域各项规范，为更好地保护病人健康发挥作用。